晚期黑色素瘤患者，可选哪些免疫治疗？

免疫治疗是近年来新兴的治疗方式。伴随着免疫药物的出现，显著延长了晚期皮肤黑色素瘤患者的长期生存时间。那么，患者常用的免疫治疗方案有哪些?疗效如何呢?

干扰素

干扰素是一种能够起到免疫调节作用的糖蛋白，能够改善恶性黑色素瘤患者的生存。它在晚期黑色素瘤的治疗中，可算得上是“元老”级别药物。

目前，大剂量干扰素 α-2b 被我国黑色素瘤诊疗指南推荐用于高危期(ⅡB-ⅢA期)，和极危期(ⅢB-IV期)患者的术后辅助治疗。

但干扰素治疗的不良反应较重，除了骨髓抑制、肝损伤等，还可能诱发自身免疫性疾病和神经系统症状。因此，医生和患者都希望能有比干扰素更有效，但不良反应更小的免疫治疗。

幸运的是，PD-1/PD-L1 单抗和 CTLA-4 单抗等免疫检查点抑制剂问世了。

免疫检查点抑制剂

目前已有4个免疫检查抑制剂获得美国 FDA 或我国 NMPA 批准上市，用于黑色素瘤的治疗。这4个药分别为：

PD-1单抗：纳武利尤单抗(商品名：欧狄沃，俗称“O药”)、帕博利珠单抗(商品名：可瑞达，俗称“K药”)、特瑞普利单抗(商品名：拓益)。这3个药都已在我国上市。

CTLA-4单抗：Ipilimumab(商品名：Yervoy)。目前未在我国上市。

上述 PD-1 和 CTLA-4 都属于免疫检查点。它们相当于免疫系统的“刹车”，能够阻止免疫系统对肿瘤细胞的杀伤。而 PD-1/PD-L1 单抗或 CTLA-4 单抗，能够松开免疫抑制的“刹车”，恢复人体对肿瘤的正常免疫(图)。

下面，我们详细比较一下这些药物的疗效

可手术切除的患者

对于可手术切除的晚期患者，术后辅助治疗使用纳武利尤单抗、帕博利珠单抗或 Ipilimumab 单药治疗，可有效地降低复发风险(具体疗效详见表1)。

上述药物都采用了无复发生存率这个指标来评价疗效，这是因为临床上，医生要看一个药疗效好不好，主要看它能不能延长患者的生存时间。

但免疫治疗有一个很有趣的现象——在随访过程中，到某个时间节点后，患者的生存率就不再随着时间的延长而进一步降低，医生把这个现象称为“拖尾现象”。所以，要等待免疫治疗生存数据的成熟，需要很长的时间，还很容易受到其他治疗的影响。在此情况下，无复发生存(recurrent free survival，RFS)是一个可用来评估疗效的指标。

不可切除的晚期患者

对于不能手术、没有基因突变的晚期患者。目前指南推荐纳武利尤单抗±Ipilimumab、帕博利珠单抗用于一线治疗[1]，而我国的国产药特瑞普利单抗适用于二线治疗。

这4种药物单药治疗，患者缓解率波动在20%~40%之间(各药的具体疗效详见表2)。而纳武利尤单抗联合 Ipilimumab 治疗，缓解率可提升至50%~60%，但毒性也更大[2]。

研究显示，纳武利尤单抗3毫克/公斤+Ipilimumab 1毫克/公斤的组合方案安全性最优，且疗效没有明显降低[2]。

但用药前，需筛选合适的患者

需要注意的是， PD-1/PD-L1 单抗并非对所有患者都有效，在不经筛选的患者中，缓解率并不高。目前能够用来筛选合适患者的分子标志物，包括 PD-L1 表达及肿瘤突变负荷(TMB)。其中，国际权威 NCCN 指南推荐 PD-L1 作为筛选适合 PD-1/PD-L1 单抗患者的指标之一。

此外，根据指南建议，对于病情进展缓慢、无症状的 BRAF V600 基因突变型患者，也可以选择免疫治疗而非靶向治疗[1]。

肿瘤疫苗

2017年顶级科学杂志《Nature》上，来自美国丹娜法伯癌症研究所、德国缅因兹大学的2项研究同时证实，个体化定制的肿瘤疫苗，成功治疗了晚期黑色素瘤患者 [11][12]。

其中一项研究，接种疫苗的6例患者中，有4例患者的肿瘤完全消失，且无复发;另一项研究，对8例术后无临床可见手术残留的患者接种疫苗后，肿瘤完全消失且无复发。

值得注意的是，研究中部分患者接种疫苗后出现病情进展，需要再配合 PD-1 单抗治疗，才达到完全缓解。也就是说，单独使用某一种治疗方法来对抗肿瘤，或许是不够的。

不过，肿瘤疫苗的疗效，无论是单用还是联合，均需要更大规模的研究来进一步证实。

还有其他免疫治疗吗?

除了上述治疗方案，目前 PD-1/PD-L1 单抗与其他免疫疗法联合，例如溶瘤病毒和细胞因子，也是研究热点。

溶瘤病毒也是一种新型免疫治疗方法，它能将 PD-1/PD-L1 单抗治疗欠佳的“冷肿瘤”，转化为疗效明显的“热肿瘤”。研究显示，溶瘤病毒T-vec联合帕博利珠单抗，可使94%的 ⅢB 到 ⅣM1c 期皮肤黑色素瘤患者病灶缩小，其中80%患者病灶消失[9]。

而白介素(IL)-2、白介素-12等细胞因子，过去也一直用于黑色素瘤的治疗。研究发现，pIL-12联合帕博利珠单抗，可使41%患者达到完全缓解，9%达到部分缓解[10]。

但上述方案目前还处于研究阶段，到真正为临床所用还需要更多的数据支持。